Lopetegui był trenerem Sevilli od lipca 2019 roku. Rok później wygrał z drużyną Ligę Europy. Z kolei w sezonie 2020/21 osiągnął z Sevillą rekordową liczbę ligowych punktów w historii klubu. Jego zespół zakończył rozgrywki La Liga na czwartym miejscu, z 77 "oczkami" na koncie. W tym sezonie Sevilla jednak zawodzi. W lidze znajduje się tuż nad strefą spadkową, na 17. miejscu, z dorobkiem zaledwie pięciu punktów na 21 możliwych. W Lidze Mistrzów wcale nie jest lepiej. W trzech spotkaniach Sevilla zdobyła tylko punkt, bezbramkowo remisując z Kopenhagą. Z Manchesterem City przegrała 0-4, a z Borussią Dortmund 1-4. Po tym drugim meczu szkoleniowiec został zwolniony. Zaraz po ostatnim gwizdku, klub poinformował o zakończeniu współpracy. Nie wiadomo jeszcze, kto będzie nowym trenerem Sevilli. Mówi się, że posadę może objąć Jorge Sampaoli, który od lipca jest bez pracy. Rozstał się wtedy z Olympique Marsylia. Argentyńczyk pracował już z hiszpańskim klubem w sezonie 2016/17.